老挝卢修斯凡德他尼中文说明书

【通用名称】凡德他尼

【英文名称】Vandetanib，Caprelsa

【剂型规格】100mg*30片剂，300mg*30片剂

【制药厂商】卢修斯制药 Lucius(老挝)

【贮藏条件】20-25℃密封保存，防潮避光

【独特的作用机制】

凡德他尼是一种口服强效多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点覆盖RET、VEGFR-2和EGFR三种关键受体。

三重抗肿瘤机制：

RET抑制：RET基因突变是甲状腺髓样癌的核心驱动因素，凡德他尼可强效抑制野生型及多数活化突变型RET，直击肿瘤生长根源

抗血管生成：通过抑制VEGFR-2，阻断肿瘤新生血管形成，切断肿瘤营养供应

EGFR通路阻断：抑制EGFR依赖的细胞增殖和存活信号

在体外研究中，凡德他尼以ATP竞争方式同时抑制RET和EGFR，可防止MTC细胞通过EGFR代偿性激活逃避RET阻断，发挥协同抗肿瘤效应。

【适应症与适用人群】

本品适用于无法手术切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌成人患者的治疗，患者须有症状或存在影像学疾病进展证据。通常推荐用于症状性或快速进展性MTC，单独的生化指标(如降钙素、癌胚抗原)升高不视为启动治疗的充分指征。

重要提示：用药前须经病理活检确诊为甲状腺髓样癌，并由专科医生评估后决定用药。

【用法用量】

1. 标准剂量：300mg口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

服用方法：可与食物同服或空腹服用，每日固定时间服药，整粒吞服。推荐随餐服用以减轻恶心等胃肠道不适。如漏服且距下次服药不足12小时，应跳过漏服剂量，次日按时服用，不可加倍补服。如服药后发生呕吐，不应补服，按计划服下一次剂量。

2. 剂量调整方案(因不良反应时)：

调整情形剂量方案

CTCAE 3级及以上毒性200mg每日一次(2片100mg)

剂量调整后仍无法耐受100mg每日一次(1片100mg)

QTcF >500 ms(心电图QTc间期经Fridericia校正后>500 ms)暂停用药，恢复至<450 ms后以200mg或更低剂量重启

3. 中度肾功能不全患者(肌酐清除率30-50 mL/min)：起始剂量200mg每日一次，根据耐受性和疗效进行调整。

4. 特殊人群剂量调整：

肝功能不全：轻度至中度(Child-Pugh A/B级)无需调整;重度(C级)数据不足，谨慎使用

老年患者(≥65岁)：无需初始剂量调整，但需密切监测QTc间期和电解质水平

【常见不良反应管理】

凡德他尼最常见的不良反应(发生率>20%)包括：腹泻/结肠炎(57%)、皮疹/痤疮样皮炎(47%)、高血压(34%)、恶心(33%)、头痛(26%)、上呼吸道感染(22%)、食欲减退(21%)和腹痛(20%)。

需要特别关注的不良反应：

1. QTc间期延长与尖端扭转型室性心动过速(黑框警告)：凡德他尼可显著延长QTc间期。300mg剂量平均QTcF较基线延长35 ms，36%的患者ΔQTcF>60 ms，4.3%的患者QTcF>500 ms。已有尖端扭转型室性心动过速和猝死的报告。用药前及治疗期间必须定期监测心电图(治疗前、用药后1、3、6、12周，之后每3个月1次)和血钾、血钙、血镁水平。

2. 皮肤反应(史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症) ：可发生致死性严重皮肤反应。一旦出现严重皮疹、水疱或口腔溃疡，应立即停药并转皮肤科诊治。

3. 间质性肺病/肺炎：可致死。出现新发或加重的呼吸困难、干咳、发热等症状时应立即停药排查。

4. 高血压：约34%的患者出现高血压。治疗期间每周监测血压，必要时启用降压药物。

5. 出血与心力衰竭：严重出血事件和新发或加重的心力衰竭可致死，需紧急评估和处理。

6. 甲状腺功能减退：定期监测TSH水平，酌情补充左甲状腺素。

7. 缺血性脑血管事件：包括脑卒中、短暂性脑缺血发作，有脑血管病史者需加强监测。

8. 可逆性后部白质脑病综合征：表现为癫痫、头痛、视觉障碍和精神错乱，出现时应永久停药。

9. 颌骨坏死：择期牙科手术前至少停药1个月，术后待伤口充分愈合后方可恢复用药;发生颌骨坏死者应永久停药。

　【重要注意事项】

禁忌症：

先天性长QT综合征患者禁用

治疗前ECG QTc>480 ms者不应启用

对凡德他尼或任何成分过敏者禁用

药物相互作用：

避免与强效CYP3A4诱导剂(利福平、卡马西平、圣约翰草等)合用，可显著降低凡德他尼血药浓度

避免与已知延长QTc间期的药物合用(如IA类/III类抗心律失常药、大环内酯类抗生素、部分抗精神病药物等)，因可产生叠加效应，增加尖端扭转型室性心动过速风险

避免与质子泵抑制剂合用，可能降低凡德他尼吸收

择期手术前停药：择期手术前应至少停药1个月，大手术后至少2周且确认伤口充分愈合后方可恢复用药。

胚胎-胎儿毒性：

凡德他尼可致胎儿伤害。动物实验中高剂量观察到胚胎-胎儿毒性和出生后发育异常

育龄女性在治疗期间及末次给药后4个月内须采取有效的避孕措施

妊娠期禁用的依据包括动物研究发现胎儿重量减轻、骨骼变异和流产率增加

哺乳期妇女在治疗期间应停止哺乳

特殊人群用药：

儿童：18岁以下安全性和有效性尚未确定

老年患者(≥65岁)：无需初始剂量调整，但需加强心电图和电解质监测

中度肾功能不全：起始剂量200mg每日一次

肝功能不全：轻中度无需调整;重度谨慎使用

【临床疗效数据】

凡德他尼的获批主要基于随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究(ZETA) ，在331例局部晚期或转移性MTC患者中进行：

中位无进展生存期：凡德他尼组显著延长至11.2个月，安慰剂组为4.0个月(HR=0.35，p<0.001)

客观缓解率(ORR)：在可测量病灶的患者中，凡德他尼组ORR达19%，而安慰剂组为0%(完全缓解4例，部分缓解37例，ITT人群ORR为13% vs 0%)

降钙素生化反应率：凡德他尼组显著更高