老挝卢修斯非唑奈坦中文说明书

【通用名称】非唑奈坦，唯奥佳

【英文名称】Fezolinetant，Veozah

【剂型规格】45mg*30片剂

【制药厂商】卢修斯制药 Lucius(老挝)

【中国上市】截至目前尚未在中国大陆正式上市，未纳入国家医保目录

【贮藏条件】室温20℃-25℃保存，防潮避光

【独特的作用机制】

非唑奈坦是全球首个获批的非激素类神经激肽3(NK3)受体拮抗剂，通过靶向下丘脑体温调节中枢发挥治疗作用。

在更年期女性中，雌激素水平下降导致下丘脑KNDy神经元(共表达kisspeptin、神经激肽B和强啡肽的神经元)过度活跃，释放大量神经激肽B(NKB)。NKB与体温调节中枢的NK3受体结合，扰乱正常体温调控，触发潮热发作。

非唑奈坦通过高选择性拮抗NK3受体，阻断NKB与受体的结合，恢复下丘脑体温调节稳态，从而显著减少潮热的频率和严重程度。该机制与激素治疗完全不同，完全避免了激素相关副作用(如血栓风险、乳腺癌风险增加)，为不能或不愿接受激素治疗的更年期女性提供了全新选择。

【适应症与适用人群】

本品适用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状(VMS)，即潮热和盗汗。

潮热是更年期最常见的症状，约80%的更年期女性会出现潮热，平均持续时间可达7.4年。约30%-50%的女性在50多岁时仍受潮热困扰。本品尤其适合以下女性：对激素替代治疗(HRT)存在禁忌症者(如血栓病史、乳腺癌病史)、不适合使用激素者或有顾虑不愿使用激素者。

重要提示：本品仅适用于绝经期女性(18岁以上)。儿童、青少年及男性禁用。妊娠期和哺乳期妇女缺乏安全性数据，应避免使用。

【用法用量】

标准剂量：45mg口服，每日一次。

服用方法：

每日固定时间口服，可与食物同服或空腹服用。

整片吞服，不可压碎、切割或咀嚼。

用药期间需大量水送服。

漏服处理：若漏服后距离下次计划服药时间超过12小时，应尽快补服;若不足12小时，应跳过漏服剂量，按常规时间服用下一剂，禁止加倍服药。次日恢复常规服药时间。

治疗持续时间：VMS的持续时间因人而异，应定期评估长期治疗的获益。目前尚无超过12个月的疗效和安全性数据。

【黑框警告与肝毒性风险】

FDA黑框警告(2024年12月更新) ：本品可导致罕见但严重的肝损伤。若出现肝损伤症状，停药后肝损伤可恢复。

肝毒性数据：

临床试验中，2.3%接受非唑奈坦治疗的女性出现转氨酶(ALT/AST)升高超过正常上限3倍，安慰剂组为0.9%。

上市后报告显示，一名患者服药约40天后出现严重肝损伤，表现为ALT升高超过正常值10倍、ALP超过4倍、总胆红素超过3倍，伴疲劳、恶心、瘙痒、黄疸、浅色大便和深色尿液等症状。停药后症状逐渐消退，肝功能恢复正常。

肝功能监测要求：

时间点检查要求

启动治疗前必须进行基线肝功能血液检测(ALT、AST、ALP、总胆红素和直接胆红素)

基线异常时若ALT或AST≥2倍正常值上限(ULN)或总胆红素≥2倍ULN，不应开始治疗

治疗期间(前3个月)每月监测一次肝功能

治疗期间(第6、9个月)各监测一次

出现肝损伤症状时立即停药并安排额外肝功检测

肝损伤警示症状(需立即停药并就医)：

比平时更容易疲倦

恶心、呕吐

异常瘙痒

浅色大便

眼睛或皮肤黄染(黄疸)

深色尿液

腹部肿胀(右上腹疼痛)

停药标准：

转氨酶升高超过5倍ULN，或

转氨酶升高超过3倍ULN且伴有总胆红素升高超过2倍ULN

【常见不良反应】

常见不良反应(发生率≥2%，且高于安慰剂组)：

腹痛

腹泻

失眠

背痛

潮热(约2%)

肝转氨酶升高

本品总体耐受性良好。在临床试验中，约3/4的患者在一年后仍继续接受治疗。

恶性肿瘤风险：与安慰剂相比，服用本品的患者中观察到各种器官的恶性肿瘤发生率略有升高，但未发现与暴露持续时间、癌症类型或身体系统的相关性，分析认为与治疗组中未确诊的既往存在恶性肿瘤的数量较高有关。本品尚未发现与心血管事件、乳腺癌风险或血栓栓塞性疾病相关。

【禁忌症与重要注意事项】

禁忌症：

对非唑奈坦或其任何辅料成分过敏者

已知肝硬化患者

严重肾功能损害(eGFR<30 mL/min/1.73m²)或终末期肾病患者

与中效或强效CYP1A2抑制剂同时使用

已知或疑似妊娠

特殊人群用药：

人群建议

轻中度肾功能损害(eGFR 30-89)无需调整剂量

重度肾功能损害(eGFR<30)不推荐使用

轻度肝损害(Child-Pugh A级)无需调整剂量

中度肝损害(Child-Pugh B级)不推荐使用

重度肝损害(Child-Pugh C级)不推荐使用(无研究数据)

老年人(≥65岁)临床试验人数不足，无剂量建议

儿童(<18岁)安全性和有效性尚未确立

药物相互作用：

CYP1A2抑制剂：本品为CYP1A2的底物。与弱、中、强效CYP1A2抑制剂合用时，可显著增加非唑奈坦血浆浓度。与强效CYP1A2抑制剂氟伏沙明合用，非唑奈坦血药浓度升高约9.4倍。因此，本品禁止与CYP1A2抑制剂同时使用。

本品及代谢物不抑制或诱导CYP同工酶，对其他药物代谢影响极小。

常见CYP1A2抑制剂(需严格避免合用)：氟伏沙明(抗抑郁药)、西咪替丁(胃药)、环丙沙星、依诺沙星(氟喹诺酮类抗生素)、美西律(抗心律失常药)、含炔雌醇的避孕药。

【临床疗效数据】

非唑奈坦的获批基于III期SKYLIGHT系列研究(SKYLIGHT 1、SKYLIGHT 2和SKYLIGHT 4)，共纳入约2850名平均每日经历7次中重度VMS的绝经后女性。

SKYLIGHT 1和2研究(12周) ：

与非唑奈坦30mg剂量相比，45mg剂量组在降低潮热频率方面表现更优。

治疗12周后，45mg组较安慰剂组每日潮热发作次数减少约2.3-2.6次。

症状严重程度较基线减轻约0.5-0.6分(0-6分量表)。

DAYLIGHT研究(IIIb期) ：在激素治疗不合适的女性中，非唑奈坦同样显著降低了VMS频率和严重程度，并转化为更年期特异性生活质量和睡眠障碍的改善。

SKYLIGHT 4研究(52周安全性) ：长期治疗耐受性良好，无新的安全性信号。

起效时间：多项研究显示，本品可在用药后数周内快速起效。