老挝卢修斯考比替尼中文说明书

【通用名称】考比替尼

【商品名称】Cotellic，Cobimetinib

【剂型规格】20mg*63片剂

【制药厂商】卢修斯制药 Lucius(老挝)

【医保状态】未纳入国内医保体系

【贮藏条件】30℃以下保存，防潮避光

【作用机制】

考比替尼是一种口服高选择性MEK1/2抑制剂。MEK蛋白是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键节点，在BRAF突变阳性的肿瘤中持续过度激活，驱动肿瘤细胞增殖和存活。考比替尼通过特异性抑制MEK1和MEK2激酶的活性，阻断该通路的信号传导，从而抑制肿瘤生长并诱导凋亡。考比替尼对MEK1的半数抑制浓度仅为4.2 nM，具有极高的靶向选择性。联合BRAF抑制剂可同时从上游和下游双重阻断MAPK通路，协同增效并延缓耐药。

【适应症与适用人群】

本品适用于与BRAF抑制剂威罗菲尼(维莫非尼/Vemurafenib)联合，治疗经FDA批准的检测方法确认为BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。同时，考比替尼还可作为单药治疗组织细胞肿瘤(包括LCH和ECD等罕见肿瘤)成人患者。

BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的驱动基因突变类型，约50%的黑色素瘤患者携带该突变。BRAF抑制剂单药治疗虽能快速控制肿瘤，但耐药发生较快;联合考比替尼通过同时阻断BRAF和MEK，可显著延缓耐药并改善长期预后。

使用限制：本方案对BRAF野生型黑色素瘤无明显治疗效果。在开始治疗前，必须使用FDA批准的检测方法确认肿瘤组织标本中存在BRAF V600E或V600K突变。

【用法用量指南】

1. 标准剂量(与威罗菲尼联合)

推荐剂量为60mg(3片20mg)，每日一次口服，每28天为一个周期，在每个周期的前21天连续服用，后7天停药，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

服用方法：整片吞服，不可掰开、压碎或咀嚼;可与食物同服或空腹服用。如漏服或服药后发生呕吐，应按计划在下次预定时间服用下一剂，不可额外补服。

2. 不良反应剂量调整

调整情形剂量方案

首次减量40mg，每日一次

二次减量(不耐受40mg)20mg，每日一次

3级出血事件(4周内改善至≤1级)减一个剂量水平恢复

4级出血事件或3级出血未见好转永久停药

3. 特殊人群剂量

肾功能不全：轻中度(CrCl≥30 mL/min)无需调整;严重或终末期肾病数据不足，谨慎使用。

肝功能不全：所有程度肝损(Child-Pugh A/B/C级)起始无需调整。如出现4级肝酶升高，暂停≤4周，恢复至0-1级后按下一级剂量(40mg→20mg)重启;复发4级肝毒性则永久停药。

　【药物相互作用】

考比替尼主要通过CYP3A酶系代谢，药物相互作用是临床管理的重要环节。

强效或中效CYP3A抑制剂(伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素等)：可使考比替尼全身暴露量增加6.7倍，显著增加毒性风险。应避免合用。如无法避免(短期≤14天)，将考比替尼剂量减至20mg每日一次，停用抑制剂后恢复原剂量。

强效或中效CYP3A诱导剂(利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草等)：可使考比替尼暴露量减少80%以上，显著降低疗效，禁止合用。

【黑框警告与重要不良反应】

需特别关注以下严重不良反应：

1. 心肌病：考比替尼可致左心室射血分数下降，表现为心力衰竭。治疗前、治疗后1个月以及此后每3个月应评估LVEF。如LVEF低于正常下限或较基线降低>10%，应暂停用药，恢复后减量重启;心衰症状持续则永久停药。

2. 视网膜病变/浆液性视网膜脱离：视网膜脱离发生率约12%，脉络膜视网膜病变约13%。临床表现包括视力模糊、视野缺损、闪光感等。常规行眼科评估，出现视力变化时应立即进行光学相干断层扫描(OCT)。3级浆液性视网膜病变需暂停用药，恢复至≤1级后可减量重启;确诊视网膜静脉阻塞需永久停药。

3. 出血事件：可发生严重出血(关键部位或症状性出血)。3级出血暂停用药;4周内改善至≤1级后减量恢复;4级出血或3级未见好转者永久停药。

4. 肝毒性：监测转氨酶及胆红素。复发4级肝毒性者永久停药。

5. 新发恶性肿瘤：治疗前及治疗期间每2个月进行一次皮肤病学评估，可疑皮损予以切除。停用考比替尼后6个月内继续皮肤病学监测。

6. 皮肤光敏反应：治疗期间及停药后1周内避免日晒，使用广谱防晒霜和防护衣物。

7. 横纹肌溶解症：监测CK水平，出现肌痛或CK显著升高时暂停用药。

8. 胚胎-胎儿毒性：妊娠期禁用。育龄女性治疗期间及停药后至少2周内应采取有效避孕措施。

【临床疗效数据】

考比替尼的获批主要基于关键的III期coBRIM研究(BRAF突变阳性转移性黑色素瘤)。

中位无进展生存期(PFS) ：考比替尼联合威罗菲尼组为12.3个月，威罗菲尼单药组为7.2个月(HR=0.58)，疾病进展或死亡风险降低42%。

中位总生存期(OS) ：联合组为22.3个月，单药组为17.4个月。

3年生存率：联合组为40%，单药组为25%(提升15个百分点)。

疾病控制率：联合组超过80%。