老挝大熊贝组替凡中文说明书

【通用名称】贝组替凡

【英文名称】 Belzutifan，Welireg

【剂型规格】40mg*90片

【生产厂家】老挝大熊制药有限公司

【作用机制】精准阻断“伪缺氧”信号

贝组替凡的核心作用机制在于特异性抑制缺氧诱导因子-2α(HIF-2α) 的转录活性。在VHL综合征患者中，VHL基因突变导致VHL蛋白功能失活，HIF-2α无法正常降解，即使在常氧条件下仍持续积累并进入细胞核与HIF-1β结合，激活下游促增殖、促血管生成基因(如VEGF、PDGF、Cyclin D1等)的转录，最终驱动肿瘤生长。

贝组替凡通过与HIF-2α PAS-B结构域结合，使其无法与HIF-1β二聚化，从而阻断这一致癌转录程序。这一机制与传统VEGF/VEGFR抑制剂完全不同，对VHL相关肿瘤具有高度特异性的靶向抑制作用。值得关注的是，基于HIF通路的研究成果曾荣获2019年诺贝尔生理学或医学奖，贝组替凡正是基于这一诺奖成果研发而来的创新药物。

【适应症】从VHL病到多个罕见肿瘤领域

根据FDA及NMPA批准的说明书内容，贝组替凡主要适用于以下患者人群：

(一)VHL综合征相关肿瘤(无需立即手术) ：包括肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)的成年患者。这是贝组替凡最早获批的适应症，也是其核心应用领域。

(二)晚期肾细胞癌：用于接受过PD-1或PD-L1抑制剂以及VEGF-TKI治疗后病情仍持续恶化的晚期肾细胞癌成年患者。

(三)嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(PPGL) ：用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性PPGL的成人和儿童患者。

贝组替凡是目前全球首个且唯一获批的HIF-2α抑制剂，在美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中，被列为无需立即手术的VHL相关肾细胞癌患者唯一首选的系统治疗方案。

【用法用量】每日一次，口服便捷

标准剂量：成年患者推荐剂量为120mg(即3片40mg)，每日口服一次，可随餐或不随餐服用。12岁及以上儿童患者根据体重调整——体重≥40kg者口服120mg/日，体重<40kg者口服80mg/日。应整片吞服，不可咀嚼、压碎或掰开，建议每天固定时间服用。

漏服与呕吐处理：若错过一次剂量，可在当天尽快补服，次日恢复正常的每日服用计划，请勿服用额外药片弥补错过的剂量。若服药后任何时间出现呕吐，请勿再次服用，次日再服用下一次剂量。

剂量调整：针对不良反应，说明书明确推荐阶梯式减量策略——首次调整至80mg/日，第二次调整至40mg/日，第三次调整则需永久停药。

【不良反应与安全性管理】

黑框警告：贝组替凡存在胚胎-胎儿毒性风险，妊娠期间暴露可导致胚胎-胎儿损害。孕妇禁用本品。育龄期男女在用药期间及停药后一周内需采取有效的非激素类避孕措施，因为贝组替凡可能使部分激素类避孕药失效。

常见不良反应(发生率≥20%)：包括贫血(71%)、疲劳(49%)、肌酐升高(46%)、头痛(39%)、头晕(31%)、恶心(30%)和血糖升高(27%)。

管理重点：贫血是贝组替凡最常见的不良反应，机制为HIF-2α抑制导致内源性促红细胞生成素(EPO)生成减少。建议在基线及治疗后定期监测血红蛋白水平。缺氧发生率为15%-25%，可能与HIF-2α在肺血管适应性调节中的作用有关，需监测静息血氧饱和度。

【临床疗效数据】长期随访证实持久获益

关键临床研究LITESPARK-004(II期，61例VHL相关RCC患者)经过5年随访(中位61.8个月)后更新结果显示：肾细胞癌的客观缓解率(ORR)达70%，中枢神经系统血管母细胞瘤为50%，胰腺神经内分泌肿瘤高达90%。自开始治疗后，仅31%的患者接受了VHL相关手术，大多数患者成功推迟甚至避免了手术干预。安全性方面，3级治疗相关不良事件发生率为18%，以贫血为主，未发生4级或5级事件。

在晚期肾细胞癌领域，III期LITESPARK-005试验显示贝组替凡在无病生存期(DFS)上获得了显著且有临床意义的改善，联合帕博利珠单抗辅助治疗或优于单药治疗。在PPGL适应症方面，II期LITESPARK-015研究显示客观缓解率为26%，疾病控制率高达85%，中位缓解持续时间为20.4个月。

【上市情况】中国获批，开创VHL病治疗新篇章

贝组替凡于2021年8月13日获美国FDA首次批准，用于VHL相关肿瘤治疗。2024年11月21日，中国国家药品监督管理局正式批准贝组替凡片(商品名：维利瑞®)上市，适应症为无需立即手术的VHL病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。2025年5月22日，北京大学第一医院开出贝组替凡全国首张处方，标志着我国VHL病治疗正式进入系统性靶向治疗新篇章。