孟加拉珠峰阿达格拉西布中文说明书

【中文名称】阿达格拉西布

【英文名称】Adagrasib，Krazati，Adakras

【规格】200mg*42片/盒

【制药商】Everest Pharma/孟加拉珠峰制药

【药物概述与作用机制】

KRAS基因突变长期以来被认为是实体瘤中最棘手的驱动事件之一，被誉为“不可成药”的靶点。KRAS G12C突变作为其中的关键亚型，在非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)等多种恶性肿瘤中扮演着重要角色。阿达格拉西布的诞生，打破了这一数十年的困境。

阿达格拉西布是一种高选择性的小分子KRAS G12C抑制剂。其作用机制独特——通过不可逆地共价结合KRAS G12C突变蛋白上的独特半胱氨酸残基，将突变蛋白锁定在失活构象状态，从而阻断KRAS下游MAPK信号通路的持续激活，抑制肿瘤细胞生长与分裂，并促进肿瘤细胞凋亡。临床前及临床研究证实，阿达格拉西布具有较长的半衰期(约23小时)、剂量依赖性的药代动力学特征，并具备中枢神经系统穿透能力，对伴有脑转移的肺癌患者也显示出临床潜力。

【核心适应症】

阿达格拉西布的获批适应症涵盖两大类恶性肿瘤，具体如下：

(一)非小细胞肺癌(NSCLC)单药治疗

作为单药，阿达格拉西布适用于治疗经FDA批准的检测方法确诊为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，且患者既往至少接受过一种全身系统性治疗。值得注意的是，该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间数据通过加速审批路径获批，后续尚需通过确证性试验验证临床获益。

(二)结直肠癌(CRC)联合治疗

2024年6月，FDA进一步批准阿达格拉西布与西妥昔单抗联合用药，用于治疗经FDA批准的检测方法确诊为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌成年患者，且患者既往接受过基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗。这一联合治疗路径为多线治疗失败的晚期结直肠癌患者提供了新的治疗选择，同样基于加速审批路径获批。

【临床研究数据】

阿达格拉西布的疗效与安全性数据主要来源于KRYSTAL系列临床试验。

KRYSTAL-12试验(非小细胞肺癌Ⅲ期研究) ：在既往接受过治疗的KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者中，阿达格拉西布组中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，显著优于多西他赛对照组的3.8个月(HR=0.58，P<0.0001)。客观缓解率达到32%，而对照组仅为9%。中位缓解持续时间分别为8.3个月和5.4个月。这些数据证实了阿达格拉西布在经化疗和免疫治疗后疾病进展的NSCLC患者中的确切疗效。

在KRYSTAL-1单药治疗队列中，116例经治KRAS G12C突变NSCLC患者接受600mg每日两次的给药方案，客观缓解率达到43%，疾病控制率为80%，中位缓解持续时间为8.5个月。

结直肠癌联合治疗数据(KRYSTAL-1试验) ：在高度经治的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗方案展现出优异的临床活性。客观缓解率经盲态独立中心审评达到34%，经研究者评估为43%，疾病控制率达85%以上，中位无进展生存期为6.9个月，中位缓解持续时间为5.8个月。研究者指出，这是目前双靶点KRAS G12C/EGFR阻断策略中获得的最长随访数据。

【用法用量】

推荐剂量：阿达格拉西布的标准推荐剂量为600mg(即3片200mg片剂)口服，每日两次，约间隔12小时服用，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

服用方式：可与食物同服或不与食物同服，但建议每日固定时间服用以保证血药浓度稳定。药片应完整吞服，不可压碎或咀嚼。服药方式的一致性较之于灵活性更为重要，频繁改变服药习惯可能导致血药浓度波动，从而影响疗效稳定性。

漏服处理：如果漏服一剂，且距离预期服药时间已超过4小时，应跳过该剂量，按原计划服用下一次剂量，不可双倍补服。若服药后发生呕吐，不应额外补服。

剂量调整：根据不良反应的严重程度，剂量可逐步降低至每日两次400mg或每日一次400mg。具体调整方案包括：首次出现2级不良反应时暂停用药，待恢复后以相同剂量或减量剂量重启;首次出现3级或4级不良反应时暂停用药，待恢复至≤1级后以减量剂量重启;复发性3级或4级不良反应时需永久停药。

【不良反应与监测】

常见不良反应(发生率≥20%) ：主要包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性(转氨酶升高)、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲减退、便秘、腹痛和QT间期延长。

在合并安全性分析人群中，接受单药治疗的患者中恶心、腹泻或呕吐的发生率高达89%，其中9%为3级，虽发生率较高，但大多为轻至中度，早发早处理，导致永久停药的仅占0.3%。

严重不良反应：包括间质性肺病/肺炎(可能致命)、严重肝毒性、严重胃肠道事件(如胃肠道出血、肠梗阻等)以及QT间期延长相关的心脏事件。

关键监测项目：

肝功能监测：治疗前及治疗后每月监测至少3个月，或根据临床需要进行。ALT/AST升高的发生率为32%，其中5%为3级、0.5%为4级，中位首次发生时间为用药后3周。

心脏监测：治疗前及治疗中定期监测心电图和电解质(特别是钾和镁)。单药治疗患者中6%的QTc间期≥501毫秒，11%的患者QTc间期较基线延长超过60毫秒。先天性长QT综合征患者应避免使用阿达格拉西布。

肺部监测：密切关注新发或加重的呼吸道症状(如咳嗽、呼吸困难)，一旦疑似间质性肺病/肺炎，应立即中断用药并评估，确诊后需永久停药。

【特殊人群用药】

妊娠与哺乳：基于动物研究数据，阿达格拉西布可能对胎儿造成损害。育龄期女性应在治疗期间及末次给药后至少1周内采取有效避孕措施。治疗期间及末次给药后1周内应停止哺乳。

儿童用药：尚未在18岁以下人群中确定安全性和有效性。

老年人：临床研究中未观察到与年轻患者之间的显著疗效和安全性差异，但应谨慎监测不良反应。

肝功能不全：轻中度肝功能不全者无需剂量调整，重度肝功能不全者数据不足，需谨慎使用。

肾功能不全：肌酐清除率>15mL/min者无需剂量调整;肌酐清除率<15mL/min者数据不足，尚未明确剂量方案。

【药物相互作用】

阿达格拉西布主要通过CYP3A4代谢，且其本身为强效CYP3A4抑制剂，因此在联合用药时需高度警惕相互作用。

(一)应避免联用的药物：

强效CYP3A4抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等)：可能显著增加阿达格拉西布的血药浓度，增加毒性风险，应避免同时使用直至阿达格拉西布血药浓度达到稳态。

强效CYP3A4诱导剂(如卡马西平、苯巴比妥、利福平等)：可能显著降低阿达格拉西布的血药浓度，降低疗效，应避免同时使用。

敏感的CYP3A4底物(如咪达唑仑、辛伐他汀、米哚妥林等)：阿达格拉西布抑制CYP3A4活性，可增加底物药物血药浓度，引发毒性。

QT间期延长药物(如胺碘酮、索他洛尔、伊布利特等)：与阿达格拉西布联用可进一步增加QT间期延长和心律失常风险。

敏感的CYP2C9或CYP2D6底物以及P-gp底物(如地高辛等)：阿达格拉西布可能增加底物药物血药浓度，需监测相关毒性。

(二)胃酸抑制剂考虑：阿达格拉西布在酸性环境中溶解度较佳。应避免同时使用质子泵抑制剂(PPI，如奥美拉唑)，若必须合用，应改用H2受体拮抗剂或抗酸剂并合理错开服用时间。

【中国上市进展与医保情况】

截至2026年，阿达格拉西布尚未在中国大陆获得国家药品监督管理局(NMPA)的正式批准上市。国内患者无法通过常规医院渠道购买，也无法享受国家医保报销。目前该药的获取主要依赖海外已上市地区的原研药供应渠道，或参与临床试验。考虑到国内已有同类本土研发的KRAS G12C抑制剂获批上市，阿达格拉西布能否在短期内引入中国市场仍待进一步观察。

在医保方面，阿达格拉西布尚未被纳入国家医保目录，也未纳入任何省市的地方医保目录。所有治疗费用均需患者全额自费承担。若未来能够在国内获批上市，预计将进入医保目录谈判程序，届时报销比例可能在50%至70%之间，具体比例取决于当地医保政策。